近日，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所“癌基因及相关基因国家重点实验室”卜军课题组在国际知名医学杂志《肝脏病学》（Hepatology）发表题为“Ubiquitin-specific protease 4 is an endogenous negative regulator of metabolic dysfunctions in nonalcoholic fatty liver disease”的研究论著，揭示了翻译后修饰蛋白酶-泛素特异性蛋白酶4（USP4）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病理发展中的关键调控因子，发现NAFLD临床患者及动物模型肝脏组织中USP4活性显著下调，阐明USP4通过其去泛素化酶活性影响脂代谢关键基因的表达及炎症通路活性，进而发挥抗NAFLD病理进程作用，为NAFLD的干预提供了新的思路与潜在靶标。

       非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是临床上最常见的慢性肝脏疾病之一，发病率逐年上升。NAFLD是一种代谢应激性肝脏损伤病症，常伴随肥胖、胰岛素抵抗以及高血脂等表现。除与肝癌相关外，NAFLD还显著增加罹患心脑血管疾病的风险，严重危害人类健康。但是，NAFLD病理进程中的关键调控蛋白及其作用机制尚不清楚。卜军教授课题组长期专注核受体及翻译后修饰系统与心血管代谢疾病的基础与转化研究，利用多种基因工程动物疾病模型和多元化分子生物学手段，深入研究了USP4在NAFLD相关代谢异常中的作用。研究结果证实，USP4能够显著改善NAFLD发展中的胰岛素抵抗和脂质代谢异常。进一步分子机制研究阐明，肝脏细胞来源的USP4主要通过与其下游靶分子转化生长因子激酶1（TAK1）发生结合，通过去泛素化修饰，进而抑制TAK1激酶活性及下游NF-κB和JNK等通路活性，从而有效改善脂毒性诱导的肝脏细胞脂肪堆积和胰岛素抵抗。该研究为非酒精性脂肪肝及相关代谢紊乱的发生发展提供了新的认识，并提示去泛素化酶USP4可能是一个同时具有心肌保护作用的NAFLD干预靶标。

       该研究工作得到了国家杰出青年基金、上海市科委优秀学术带头人计划、上海市教委高峰高原人才项目和上海交通大学医学院的资助。